如果把免疫細(xì)胞比喻為人體內(nèi)的天然“清掃車(chē)”，免疫檢查點(diǎn)抑制劑旨在去除免疫細(xì)胞沉默的剎車(chē)通路，使這些“清掃車(chē)”重新活化并殺傷癌細(xì)胞。2014年，第一個(gè)PD-1單抗藥物橫空出世，免疫檢查點(diǎn)抑制劑由此成為諸多腫瘤適應(yīng)癥治療的寵兒，但目前這類(lèi)藥物單藥治療的應(yīng)答率、生存率仍有較大提升空間。在免疫療法和大分子藥物研發(fā)高歌猛進(jìn)的時(shí)代，小分子免疫藥物的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)也走入了抗癌研究者的視野，成為PD-1/PD-L1單抗聯(lián)用方案中突破短板的重要方向。
在去年底完成上億元人民幣天使輪融資的勁方藥業(yè)，便以小分子免疫抗癌藥物為先導(dǎo)管線，且首個(gè)產(chǎn)品有望從今年底開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段，與現(xiàn)有PD-1/PD-L1單抗藥物聯(lián)用以發(fā)揮更精準(zhǔn)的抗癌效果。公司聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)呂強(qiáng)博士和首席執(zhí)行官蘭炯博士，將攜手首席科學(xué)官、資深免疫學(xué)家鄭彪博士，在癌癥之外的其他疾病領(lǐng)域深入探索免疫學(xué)機(jī)制，從各種疾病的“黑匣子”之中挖掘更多全新靶標(biāo)，并全面拓展多種免疫細(xì)胞及器官的“治愈系”潛能。
藥明康德：呂強(qiáng)博士，請(qǐng)您談?wù)剟欧剿帢I(yè)的研發(fā)方向與核心領(lǐng)域。
呂強(qiáng)博士：勁方創(chuàng)立伊始以腫瘤免疫治療為切入點(diǎn)。隨著項(xiàng)目的進(jìn)展與隊(duì)伍的壯大，我們希望圍繞免疫療法這個(gè)值得深耕細(xì)作的核心與龍頭領(lǐng)域，打造更多創(chuàng)新而平衡的產(chǎn)品管線，解決多種未竟醫(yī)療需求。在項(xiàng)目開(kāi)發(fā)過(guò)程中，我們會(huì)及早引入臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念，將創(chuàng)新產(chǎn)品應(yīng)用于恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥與精準(zhǔn)的病患人群。比如，在腫瘤免疫領(lǐng)域，我們的藥物設(shè)計(jì)針對(duì)多種實(shí)體腫瘤的治療，而適應(yīng)癥判斷標(biāo)準(zhǔn)則是病人相關(guān)生物標(biāo)記物的表達(dá)水平。
默沙東推出的PD-1單抗Keytruda上市之后適應(yīng)癥范圍不斷拓展，并被證實(shí)可顯著延長(zhǎng)一線肺癌患者總生存期，為醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)提供了很好的借鑒作用。試圖從免疫療法的方向開(kāi)發(fā)抗擊惡性腫瘤藥物，我們有信心穩(wěn)扎穩(wěn)打?qū)崿F(xiàn)突破；之后我們還會(huì)從免疫療法的切入點(diǎn)，研發(fā)針對(duì)自身免疫性疾病、心血管疾病，甚至神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)免疫相關(guān)領(lǐng)域的藥物。
藥明康德：蘭炯博士，您作為資深的藥物化學(xué)專(zhuān)家，如何看待小分子藥物在免疫療法中扮演的角色？
蘭炯博士：小分子免疫藥物的發(fā)展已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史，在器官移植患者的免疫抑制等領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。近年來(lái)腫瘤免疫理論的進(jìn)展和臨床實(shí)踐的突破，使業(yè)界對(duì)這類(lèi)藥物抗擊惡性腫瘤的潛力刮目相看。相對(duì)于大分子抗體，小分子藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)包括作用靶點(diǎn)更加多樣化、藥物分布及組織滲透更具差異化、給藥方式相對(duì)靈活、制劑生產(chǎn)成本大大降低等。
但通過(guò)小分子單藥治療，目前尚不能完全替代免疫檢查點(diǎn)抑制劑或治療性抗體，所以勁方旗下的在研產(chǎn)品管線，主要聚焦于和PD-1/PD-L1單抗聯(lián)用的小分子藥物。聯(lián)合用藥不止于兩藥或數(shù)藥的簡(jiǎn)單疊加，其劑量選擇、給藥周期和順序、安全性分析等均需可靠的科學(xué)依據(jù)和臨床觀察，以期得到協(xié)同效應(yīng)。所以將小分子藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，是癌癥聯(lián)合用藥“彈藥庫(kù)”中不可替代的一類(lèi)解決方案。
藥明康德：癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病，都是當(dāng)代醫(yī)療產(chǎn)業(yè)最為關(guān)注的疾病領(lǐng)域。請(qǐng)問(wèn)勁方如何立足于免疫療法來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)這些疾病的藥物？
鄭彪博士：生命活動(dòng)歸根結(jié)底源于代謝與免疫，因此所有疾病領(lǐng)域或多或少都與免疫學(xué)相關(guān)。10年前如果有人表示阿茲海默癥是一種免疫性疾病，可能會(huì)讓人吃驚；而今醫(yī)藥界已經(jīng)達(dá)成共識(shí)：除了癌癥、自身免疫疾病之外，神經(jīng)退行性系統(tǒng)疾病、心血管疾病、慢性代謝類(lèi)炎癥疾病、某些罕見(jiàn)病等等，都與免疫系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)，可以通過(guò)免疫療法來(lái)糾正。
靶向細(xì)胞毒性藥物研發(fā)經(jīng)歷了多年的發(fā)展，至今單一靶標(biāo)的通路開(kāi)發(fā)遇到了一定瓶頸，所以人們希望從自身免疫出發(fā)，動(dòng)員抗體以及免疫細(xì)胞來(lái)殺傷病原體或異常蛋白、細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)失調(diào)的免疫和代謝系統(tǒng)。至今，產(chǎn)業(yè)界在研及上市抗體藥仍只是免疫療法的冰山一角，廣義免疫療法機(jī)制包括多種免疫細(xì)胞的初始化、浸潤(rùn)及活化，所以未來(lái)的免疫療法一定會(huì)從更廣泛的生理病理通路中，突破現(xiàn)有抗體藥物的短板并抗擊多種疾病。
我們不會(huì)往提升藥物篩選和制造技術(shù)平臺(tái)方向發(fā)展，也不是腫瘤學(xué)、細(xì)胞毒性效應(yīng)研究，而是會(huì)聚焦有更多想象空間的免疫學(xué)機(jī)制，我們甚至?xí)P(guān)注目前看起來(lái)比較間接、甚至是反向的試驗(yàn)結(jié)果，來(lái)了解更多病理機(jī)制，并從中找到免疫療法的突破口。當(dāng)代各種組學(xué)和健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)蓬勃發(fā)展，無(wú)疑為我們打開(kāi)各種疾病的“黑匣子”提供了科學(xué)支持。
藥明康德：請(qǐng)問(wèn)呂強(qiáng)博士，立足于免疫機(jī)制，未來(lái)勁方的藥物和醫(yī)療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)有哪些展望？
呂強(qiáng)博士：傳統(tǒng)靶向藥物以抑制劑和激動(dòng)劑來(lái)區(qū)分，事實(shí)上激動(dòng)劑使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)也可能產(chǎn)生抑制劑的效果。因此我們從頭開(kāi)始研發(fā)新藥，會(huì)深入了解每個(gè)靶點(diǎn)的免疫學(xué)機(jī)制，從代謝、免疫、表觀遺傳等多個(gè)角度綜合評(píng)估，甚至有可能從正反兩面同時(shí)篩選抑制劑和激動(dòng)劑；這樣不僅事半功倍，更對(duì)藥物與人體內(nèi)環(huán)境相互作用有精準(zhǔn)認(rèn)知。
目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及我們公司產(chǎn)品管線主要聚焦T細(xì)胞免疫功能調(diào)節(jié)，雖然T細(xì)胞本身的信息、功能通路眾多，但至今只有PD-1/PD-L1、CTLA-4等少數(shù)通路機(jī)理被成功運(yùn)用于臨床。而免疫細(xì)胞種類(lèi)很多，還包括NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等等，每一種都蘊(yùn)藏著和T細(xì)胞一樣強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，這些無(wú)疑是未來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑、小分子免疫藥和治療性抗體藥物開(kāi)發(fā)的富礦。
另外除了藥物研發(fā)，我們還會(huì)著眼同樣立足于免疫機(jī)理的基因療法、細(xì)胞療法。比如去年批準(zhǔn)上市的CAR-T療法最重要的應(yīng)用方向，是針對(duì)B細(xì)胞特異性CD19抗原的急性淋巴性白血病患者。其實(shí)此前也有其他研究者針對(duì)CD19抗原開(kāi)發(fā)藥物，之后才運(yùn)用到細(xì)胞療法上。同樣的靶標(biāo)和個(gè)案還有很多，所以未來(lái)我們會(huì)考慮自建平臺(tái)或與其他CAR-T平臺(tái)合作，全面拓展免疫療法新戰(zhàn)線。鄭博士的最新加盟，為勁方在這些新療法的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與深度布局創(chuàng)造了豐富的想象空間。
藥明康德：新藥開(kāi)發(fā)充滿(mǎn)風(fēng)險(xiǎn)，比如近期一種IDO抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)用，因無(wú)顯著提升效果而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)終止。勁方在推進(jìn)小分子免疫抗癌藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段時(shí)，會(huì)如何設(shè)定合理的目標(biāo)以保障其繼續(xù)推進(jìn)？
蘭炯博士：您談到的相關(guān)臨床試驗(yàn)之所以進(jìn)展不順利，是因?yàn)槠浞肿幼饔脵C(jī)制與藥動(dòng)/藥效學(xué)研究、臨床階段基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)的可轉(zhuǎn)化性都有待提高。作為藥化專(zhuān)業(yè)人士，我認(rèn)為單一小分子臨床三期試驗(yàn)終止，不能否定IDO某些后續(xù)化合物對(duì)特定適應(yīng)癥和病患的治療前景，只是我們現(xiàn)在已進(jìn)入“深水區(qū)”，需要用更多數(shù)據(jù)和“轉(zhuǎn)化性”更好的臨床前研究來(lái)指導(dǎo)此靶點(diǎn)的新一類(lèi)化合物設(shè)計(jì)。
鄭彪博士：IDO是小分子免疫抗癌藥物研發(fā)中最受青睞的靶點(diǎn)之一，IDO抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，在該領(lǐng)域進(jìn)展也最快。我們認(rèn)為試驗(yàn)設(shè)計(jì)不能過(guò)于冒進(jìn)或貪多求全，聯(lián)用藥物試驗(yàn)更基于科學(xué)理性選擇病患群體，這既是滿(mǎn)足更廣大的未竟醫(yī)療需求，也能更合理觀測(cè)小分子免疫抗癌藥的真實(shí)效果，從而以最快速度發(fā)現(xiàn)藥物的第一適應(yīng)癥，有助于臨床試驗(yàn)推進(jìn)和最終上市，然后再基于藥物機(jī)理舉一反三擴(kuò)大適應(yīng)癥。
另外腫瘤異質(zhì)性程度很高，有觀點(diǎn)認(rèn)為每種癌癥從某種程度而言都是罕見(jiàn)病。所以我們還需要針對(duì)患者的生物標(biāo)記物進(jìn)行精準(zhǔn)篩選，從具有腫瘤異質(zhì)性的病人體內(nèi)找到共同點(diǎn)，將經(jīng)典的“籃式”與“傘式”臨床試驗(yàn)方法靈活應(yīng)用，使所有入組病人的生物標(biāo)記物與適應(yīng)癥全面嚴(yán)格匹配，實(shí)現(xiàn)最精準(zhǔn)的對(duì)癥治療。
呂強(qiáng)博士：就更大視野范圍而言，目前業(yè)界已意識(shí)到臨床試驗(yàn)的一些短板，利用當(dāng)代發(fā)達(dá)的組學(xué)研究、人工智能、大數(shù)據(jù)云平臺(tái)，完全可以實(shí)現(xiàn)充分的生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)處理、合理的前瞻性設(shè)計(jì)，以及全面的回顧性分析。這也是勁方新產(chǎn)品立項(xiàng)的邏輯和原則所在：在科學(xué)與臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上考慮藥物的新穎性和風(fēng)險(xiǎn)度，既要在創(chuàng)新熱點(diǎn)中尋找兵家必爭(zhēng)之地，也要差異化挖掘相對(duì)冷門(mén)的疾病領(lǐng)域和靶點(diǎn)，從而形成一個(gè)強(qiáng)大而平衡的產(chǎn)品管線。
藥明康德：請(qǐng)問(wèn)呂強(qiáng)博士，作為創(chuàng)業(yè)的科學(xué)家，您覺(jué)得在吸引投資、公司運(yùn)營(yíng)與全球合作方面，有哪些重要的心得感觸？
呂強(qiáng)博士：從新藥創(chuàng)業(yè)的門(mén)檻來(lái)說(shuō)，創(chuàng)始人一定要在行業(yè)內(nèi)有過(guò)多年積淀，因?yàn)樾滤幯邪l(fā)過(guò)程長(zhǎng)、環(huán)節(jié)多，只有具備豐富的經(jīng)驗(yàn)才能讓你做出關(guān)鍵選擇。跨界智慧也至關(guān)重要: 其實(shí)即使只開(kāi)發(fā)一個(gè)小項(xiàng)目也需多種知識(shí)匹配；一旦決定創(chuàng)業(yè)，則更需要在金融與財(cái)務(wù)、人事與項(xiàng)目管理，以及合作與交易等領(lǐng)域具有一定的綜合能力，對(duì)數(shù)字、邏輯更需培養(yǎng)基本的直覺(jué)。不論是專(zhuān)業(yè)還是跨界知識(shí)的積累，關(guān)鍵還是要有好奇心與毅力，因?yàn)閯?chuàng)業(yè)路上會(huì)遇到許多意想不到的困難。
此外，我特別想強(qiáng)調(diào)內(nèi)部能力建設(shè)與外部合作的同等重要性。聚焦創(chuàng)新的企業(yè)內(nèi)部一定要有一支價(jià)值觀相同基礎(chǔ)上的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)：勁方有出色的免疫學(xué)家、藥化專(zhuān)家，以及卓越的藥理、毒理及臨床團(tuán)隊(duì)，我本人作為生物學(xué)家對(duì)研發(fā)各個(gè)環(huán)節(jié)的經(jīng)驗(yàn)也比較豐富，我和共同創(chuàng)始人蘭總也有在國(guó)內(nèi)成功合作的經(jīng)驗(yàn)。從外部合作來(lái)講，不同平臺(tái)取長(zhǎng)補(bǔ)短進(jìn)行接力賽跑是效率最高的模式：我們與藥明康德進(jìn)行了深度合作，得益于其國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)服務(wù)部（DDSU）的一站式研發(fā)服務(wù)平臺(tái)，助力勁方迅速推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。
最后，我想談?wù)勎覀儎欧降钠髽I(yè)精神：“風(fēng)飛浪勁，據(jù)義履方”。現(xiàn)在談創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)，我們行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步、藥政改革、資本積聚、市場(chǎng)調(diào)整等均利好創(chuàng)新藥，可謂處在風(fēng)口浪尖；但正因如此，我們更需要不忘初心，根據(jù)未竟醫(yī)療需求及創(chuàng)新藥本身的基礎(chǔ)科學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的規(guī)律，腳踏實(shí)地一步步往前，做出治病救人的好藥。
