勁方醫(yī)藥宣布GFH009、維奈克拉（venetoclax，BCL-2抑制劑）及阿扎胞苷（azacitidine）的聯(lián)合療法在美國進(jìn)入IIa期臨床試驗，首例受試者已完成入組。這是全球首個進(jìn)入臨床研究階段的CDK9抑制劑及BCL-2抑制劑、化療藥物聯(lián)合療法，針對復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病（AML）患者展開，聚焦的患者人群對維奈托克為基礎(chǔ)的相關(guān)療法無響應(yīng)或耐藥。
GFH009由勁方自主研發(fā)，為國內(nèi)首個實現(xiàn)中美雙報臨床試驗（NCT04588922）的高選擇性CDK9抑制劑，于2020年向CDE、FDA遞交申請并獲批進(jìn)入單藥I期試驗，治療復(fù)發(fā)/難治性惡性血液腫瘤患者。2022年，勁方與SELLAS生命科學(xué)集團(tuán)就GFH009開發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)合作。目前全球尚無CDK9靶向藥物獲批上市。
這項研究（NCT04588922）的IIa期開放標(biāo)簽、單臂、多中心聯(lián)合療法試驗由SELLAS主導(dǎo)，計劃招募不超過20名受試者。勁方臨床前實驗已顯示GFH009對多種血液腫瘤細(xì)胞系的抗增殖作用，以及動物模型中與BCL-2抑制劑潛在的協(xié)同抗腫瘤作用。此項臨床研究的主要目的為評估GFH009不同劑量水平聯(lián)合維奈克拉、阿扎胞苷的用藥安全性、耐受性和療效。
目前勁方主導(dǎo)的國內(nèi)GFH009單藥試驗仍在進(jìn)行中，相關(guān)數(shù)據(jù)于去年底在美國血液學(xué)年會（2022 ASH）以壁報形式發(fā)表，顯示各劑量組均未出現(xiàn)劑量限制性毒性事件，并在多位不同瘤種患者中觀察到完全緩解或部分緩解、疾病穩(wěn)定。勁方及SELLAS未來將在權(quán)威學(xué)術(shù)會議公布更多GFH009相關(guān)的單藥和聯(lián)合療法試驗進(jìn)展。
關(guān)于GFH009和CDK9
GFH009單藥臨床試驗及臨床前實驗數(shù)據(jù)均入選2022 ASH壁報，臨床前體外、體內(nèi)藥效實驗表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細(xì)胞系的增殖，降低荷瘤動物死亡率、顯著延長模型動物的存活時間。單藥臨床試驗則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效：1例9毫克劑量組外周T細(xì)胞淋巴瘤患者在用藥8周后，顯示腫瘤負(fù)荷較基線減少62%。
作為強(qiáng)效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，GFH009在多種人體細(xì)胞系和疾病動物模型中，展現(xiàn)較強(qiáng)的誘導(dǎo)凋亡和抗增殖活性，可有效抑制多種模型腫瘤生長，并顯著延長荷瘤動物生存期。臨床前實驗數(shù)據(jù)顯示GFH009對CDK9蛋白的選擇性抑制率超過其他CDK亞型100倍以上。
細(xì)胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄過程中扮演重要角色。CDK9活性與多種血液腫瘤、實體瘤患者總生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，如急性髓系白血病（AML）、淋巴瘤、骨肉瘤、兒童軟組織肉瘤和黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌患者。
