勁方醫(yī)藥宣布其TGF-β R1抑制劑GFH018聯(lián)用PD-1抑制劑的兩項臨床試驗申請獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。其中一項為GFH018與Toripalimab聯(lián)用治療晚期實體瘤患者的Ib/II期臨床試驗，該試驗已于2021年10月在澳大利亞和中國臺灣啟動，目前已進(jìn)入II期研究階段。另一項則是GFH018和Toripalimab、同步放化療治療不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的II期臨床試驗。
轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）為多功能細(xì)胞因子，主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌至腫瘤微環(huán)境或外周循環(huán)中。TGF-β與細(xì)胞膜表面2型受體（TGF-β R2）結(jié)合，繼而招募并磷酸化1型受體（TGF-β R1），從而形成受體二聚體并激活下游SMAD依賴、非依賴性信號通路，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。TGF-β通路已被臨床確證為調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)理之一，可以針對免疫治療抵抗、預(yù)后不良的多種腫瘤適應(yīng)癥，如肝癌、尿路上皮癌等。
在晚期實體瘤微環(huán)境中，TGF-β信號通路可促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞形成及功能維持，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，增加血管生成和組織纖維化，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在肝細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、尿路上皮癌等多種實體瘤患者人群中，血液及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)TGF-β通路相關(guān)基因高表達(dá)，基因表達(dá)水平和腫瘤低分化及惡性程度、患者預(yù)后不良程度呈現(xiàn)正相關(guān)。
目前，全球尚未有TGF-β R1抑制劑批準(zhǔn)上市。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫顯示，全球共3款產(chǎn)品進(jìn)入II期臨床試驗，其中，禮來的galunisertib進(jìn)展最快。
GFH018是一款勁方醫(yī)藥自主開發(fā)的靶向TGF-β R1的口服小分子抑制劑，也是勁方醫(yī)藥第一款進(jìn)入臨床開發(fā)階段的產(chǎn)品。GFH018在臨床前體內(nèi)外實驗中均顯示出良好的抗腫瘤藥效和成藥性，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與機(jī)理研究已證實GFH018能有效抑制TGF-β通路并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，并達(dá)到與免疫檢查點抑制劑協(xié)同增效的作用。勁方醫(yī)藥今年初已完成GFH018單藥治療實體瘤的I期試驗，研究數(shù)據(jù)將于近期在國際主流學(xué)術(shù)會議上披露。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“臨床前的動物實驗數(shù)據(jù)已顯示GFH018與PD-1抑制劑聯(lián)用的抗腫瘤效果，目前澳大利亞和中國臺灣開展的聯(lián)合療法研究（GFH018X0201）已完成I期劑量探索并進(jìn)入II期試驗。我們期待通過國際多中心試驗，進(jìn)一步在多瘤種患者中證實GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑的反應(yīng)情況。而GFH018和PD-1抑制劑聯(lián)合同步放化療的研究（GFH018X1202），還將探索聯(lián)合療法改善免疫抑制性微環(huán)境、降低放化療副反應(yīng)風(fēng)險的效果。”
